这是一名在我科诊治的小患者，名叫小溪（化名）。孩子5岁时第一次来到北京儿童医院。

通过与孩子妈妈的交流，我们才知道小溪生后就一直辗转于各大医院，经历了漫长且艰难的求医之路。“医生，孩子出生后我们就一直带她看病，直到现在她的病情也没有任何好转。一开始医生说孩子的免疫力太强，引起炎性指标升高，需要用免疫抑制剂；但后来又有医生说孩子的免疫力太弱，需要补充免疫球蛋白，增强免疫力。我现在被弄糊涂了，我就想知道我的孩子到底得了什么病，她的免疫力到底是强还是弱？”这是小溪妈妈发自心底的疑问。

反复“感染”为哪般？

小溪生于一个健康的家庭，孕期妈妈就对于孩子的到来十分期待，整个孕期的产检显示一切正常。但出人意料的是，小溪生后17个小时便出现了反复高热的症状，发热时伴有呕吐、腹泻。这让新手爸爸妈妈十分着急，抱着孩子去到医院进行检查，当地医院根据升高的血象和炎症指标，考虑小溪存在“细菌感染”，经验性的给予抗生素治疗。大约1周以后小溪的症状好转，从医院被接回家里。回到家后，父母悉心照料，生怕小溪再次“拜访”医院。

事与愿违，小溪的父母不曾想到这一次“细菌感染”远没有结束。不多久以后，小溪再次出现了发热，伴有呕吐、腹泻，症状同第一次非常相似，发热持续了5天，随后7天体温正常；这让小溪的父母十分纳闷，为什么明明已经非常注意照顾孩子，避免感染，为什么还是出现了这样的情况？更加让人匪夷所思的是，自那以后，小溪的身体内似乎自带“闹钟”平均间隔1周就出现一次发热，具有典型的周期性特点。这让小溪不得不反复往医院里进进出出很多次。

我们总结小溪在当地医院的化验发现，几乎每次发热时都有白细胞明显升高，分类以中性粒细胞为主，炎症指标C反应蛋白及血沉亦升高显著。细心的妈妈注意到：使用或不使用抗生素对于小溪发热的控制似乎作用不大，多数情况下只要坚持到发热的第6天，孩子的体温基本都能自行恢复。随后在体温正常的7天时间里，小溪没有任何不适，但奇怪的是，复查白细胞及炎性指标，仍高于正常上限。

此外，看起来“平常无奇”的血常规里，我们还意外的发现：小溪生后1个月就存在中重度的小细胞低色素性贫血，当地医院多次考虑为缺铁性贫血，这引起了我们的注意。生理性缺铁性贫血多出现在生后2-3月龄，在新生儿却是不常见的，因此我们可以将之视为“病理性贫血”。经过长期的铁剂补充，小溪的血红蛋白并没有提升。

回顾小溪的生长发育史，我们发现小溪存在智力、体力和语言发育迟缓。生后3个月会抬头，1岁会翻身、爬行，1岁半会独坐，2岁会扶站，3岁会扶走。4岁可以独走5～10米，仅会说几个简单的叠词，比如“爸爸，妈妈，肉肉”等。小溪还存在轻度的面容异常，表现为眼角下垂、鼻梁塌陷。同时，小溪的身高和体重均低于同年龄、同性别儿童第三百分位，存在生长受限。

鉴于小溪的病情迁延、复杂，父母也曾带她辗转于多地不同的医院。外院住院期间曾完善免疫功能，提示血清免疫球蛋白IgA、IgG、IgM全面下降，淋巴细胞计数提示B淋巴细胞绝对值明显减少。于我们科住院后，我们根据孩子的临床表现，“兵分几路”展开进一步筛查。感染方面：我们完善了细菌、病毒、真菌、结核等全面的病原学检测，均未发现异常。炎症方面：IL-6、IFN-γ水平比正常值高了数十倍；贫血方面：我们发现小溪的血清铁水平并不低，因此小溪的贫血可能并非缺铁导致的。同时我们给小溪进行了血尿筛查和自身抗体的检测，均为阴性。进行了听力筛查，发现小溪存在听觉神经传导异常。 

小溪曾接受糖皮质激素、抗生素及丙种球蛋白的治疗，病情一直控制的不好。为了进一步明确病因，寻求有效的治疗方法，小溪妈妈带孩子来到了北京儿童医院免疫科。

用细心及信心打破迷局

免疫科主任毛华伟教授是小溪的首诊医生，他仔细地翻阅了孩子的病历。根据小溪起病年龄小，存在周期性发热、小细胞性贫血、B淋巴细胞减少、发育迟缓的临床特点，毛主任立刻将视线聚焦到了SIFD （sideroblastic anemia, immunodeficiency, periodic fevers, and developmental delay）这个疾病上，给小溪及其父母完善了全外显子基因组检测。但初次结果使我们稍显失望，报告显示并未发现与临床表型高度相关且致病性充分的基因变异。但是根据孩子的症状，我们仍然考虑这个疾病，相信自己最初的判断。我们没有放弃，再次联系了实验室，将小溪的基因结果进行复核，嘱咐检测人员重点关注TRNT1这个基因。果不其然，第二次的结果显示小溪确实存在TRNT1的变异，而且其中一个突变位点是既往没有报道过的新位点。经历了千辛万苦后，小溪终于确诊了，小溪妈妈心里的一颗大石头也终于落地了。

什么是SIFD？

SIFD是一种常染色体隐性遗传的罕见疾病，由 tRNA 核苷酸转移酶 1 (tRNA nucleotidyl transferase 1, TRNT1) 的双等位基因功能丧失性突变引起。2013年，该病由Wiseman等人首次报道，截至2022年11月1日，全球已确诊了71例SIFD患者，共48个TRNT1突变位点。该病多于儿童时期起病，平均发病年龄为3个月。SIFD临床表现多样，可同时存在自身炎症、免疫缺陷、代谢异常的特征。小细胞性贫血、低丙种球蛋白血症/B淋巴细胞减少症、周期性发热、发育迟缓是该病最常见的四个表现。除此之外，还可累及胃肠道、皮肤粘膜、心脏、神经系统、骨骼肌肉系统、内分泌代谢系统、视力、听力等多个系统，出现心肌病、癫痫、感音神经性耳聋、视网膜色素变性、白内障、皮疹、关节炎、肌肉病变、脾脏肿大、代谢异常、面容畸形、生长受限等多种表现。该病有效的治疗方法少，预后不佳，死亡率可高达30%。小溪存在TRNT1的复合杂合突变，一个为c.88A＞G，p.Met30Val，来源于孩子的爸爸，另一个为c.907C＞G，p.Gln303Glu，来源于孩子的妈妈。后者为既往未报道过的致病性突变。结合上述SIFD的疾病特征，就可以解释为什么小溪既存在免疫力“增强”，也存在免疫力“减弱”了。

制定个体化方案，发现治疗疾病的新方法

诊断明确了，下一步就是治疗了。因为SIFD的疾病特点，既需要抑制炎症反应，又需要避免严重感染的发生，所以该病的治疗是难点。目前针对SIFD的治疗方法有限，糖皮质激素、IL-1抑制剂、丙种球蛋白等均效果不佳。在查阅了大量的文献后，我们发现针对炎症因子TNF-α的抑制剂可以控制SIFD的症状，对于超过90%的患者都有效。所以我们给小溪加用了阿达木单抗（一种TNF-α抑制剂）。

让人惊喜的是，治疗的第一个月小溪没再出现发热。但让人始料未及的是，在用药的第二个月，孩子的症状再次反复。对于大部分患者有效的药物对于小溪却没有反应，这让我们和孩子的父母很焦急，也给后续治疗增加了很大的难度。我们再次针对孩子的指标进行分析，根据疾病的发病机制及小溪情况的特殊性，调整了治疗方案：将阿达木单抗换为沙利度胺，这种治疗方法是既往文献中没有报道过的。通过后续1年的观察，小溪加用沙利度胺后未再出现周期性发热，免疫功能得到了改善，B淋巴细胞及免疫球蛋白均较前升高，未再出现反复感染，身高、体重也明显增加，提示沙利度胺治疗SIFD有效且稳定。这是全球首次报道的治疗SIFD的新疗法。

小结

免疫系统的一种或者多种成分出现功能障碍或者缺失时，就会出现免疫缺陷，表现为反复感染。固有免疫系统出现持续的、自发的过度激活，就会导致高炎症状态，表现为反复发热、皮疹及炎性指标的升高等，也就是我们通常所说的自身炎症性疾病。然而极少数的基因突变可以同时导致免疫缺陷及自身炎性的发生，比如TRNT1、ADA2、PLCG2等。医生需要根据孩子的症状、查体、实验室及影像学检查、基因结果等综合评价判断，方可确诊。治疗方案需结合疾病的发病机制及孩子的临床特点来制定，才能取得满意的疗效。

参考文献：

1.Yan Li, Mengyue Deng, Tongxin Han, Wenxiu Mo, Huawei Mao; Thalidomide as an Effective Treatment in Sideroblastic Anemia, Immunodeficiency, Periodic Fevers, and Developmental Delay (SIFD). Journal of clinical immunology 2023 Feb 02; doi:10.1007/s10875-023-01441-7.