近日，首都医科大学附属北京儿童医院功能神经外科梁树立教授团队在Advanced Science期刊上在线发表题为“NEAT1 Promotes Epileptogenesis in Tuberous Sclerosis Complex”的研究论文。该研究报道NEAT1通过调控PI3K/AKT/mTOR信号通路、神经递质平衡以及外向钾电流来影响癫痫发作，并对空间记忆和工作记忆产生显著影响。首都医科大学附属北京儿童医院功能神经外科邝苏慧博士为第一作者，梁树立教授为通讯作者。

结节性硬化症（TSC）是一种累及多系统的常染色体显性遗传性疾病，由TSC1或TSC2基因致病性变异导致mTOR信号通路的异常激活引起，其主要神经系统表现为难治性癫痫和智力障碍。目前，mTOR抑制剂是首个针对TSC致病机制的治疗手段，但是并非所有TSC相关癫痫患者均对该药物产生良好反应。因此，TSC相关癫痫的临床表型不能完全归因于mTORC1的过度活跃，其分子病理机制仍未被充分阐明，这为进一步研究新的致病途径与治疗靶点提供了重要方向。

研究团队通过对临床样本的RNA测序分析发现，NEAT1在致痫性结节与非致痫性结节之间存在显著差异性表达，并富集于PI3K-AKT信号通路。为进一步验证NEAT1的调控作用，研究团队构建了NEAT1过表达和干扰的TSC2条件性敲除（CKO）小鼠模型。结合脑电图评估癫痫发作情况，干扰NEAT1能够显著降低小鼠癫痫发作频率。水迷宫实验发现干扰NEAT1小鼠的空间学习和工作记忆能力明显改善。对小鼠脑组织进行神经递质受体检测发现，NEAT1异常表达会导致兴奋性与抑制性受体之间的表达失衡。而在TSC2-KO细胞模型中，干扰NEAT1可促进p4EBP1磷酸化上调，同时降低p-mTOR和p-S6K1水平，这与过表达NEAT1产生相反效应。钾离子膜片钳检测结果显示，干扰NEAT1导致更高的外向钾电流。

图 TSC相关癫痫神经病理学和机制图

研究证实NEAT1可通过调控PI3K/AKT/mTOR信号通路、神经递质平衡以及外向钾离子电流来影响癫痫发作，其机制主要涉及炎症反应、神经递质受体及钾离子通道三个关键环节。此外，NEAT1还显著影响空间与工作记忆。本研究为TSC相关癫痫的转录调控机制提供了新的科学见解，并突出了NEAT1作为潜在治疗靶点的研究和临床价值。

该研究受国家自然科学基金（82071448）、北京市自然科学基金（L222078）以及儿童癫痫与认知发展联合基础临床实验室（3-1-013-03）等项目资助。

功能神经外科 科研处