基本信息

疾病中文名：儿童巨细胞病毒感染性疾病

疾病科室：小儿感染科、儿科

疾病别名：巨细胞病毒感染性疾病、儿童巨细胞感染

疾病摘要：

· 由人巨细胞病毒感染(HCMV)所致

· 大多数人感染后无症状

· 免疫力低下者，可发生危及生命的疾病

· 主要抗病毒治疗和针对性的后遗症治疗及预防

一、概述

疾病定义

儿童巨细胞病毒感染是由人巨细胞病毒(HCMV)感染所致。人巨细胞病毒是弱致病因子，对免疫功能正常的人并不具有明显致病性，绝大多数表现为无症状感染。

可能产生严重后果的感染类型主要为先天性宫内感染和高危儿童的后天获得性感染，前者可能导致胎儿先天缺陷，而后者多发生于有免疫功能缺陷如艾滋病、使用免疫抑制剂、接受器官移植等高危儿童，可引起严重的临床后果。

流行病学

人巨细胞病毒又称人疱疹病毒5型，其感染在我国极其广泛，几乎所有人(96%)感染过HCMV，孕妇为95%左右，且原发感染(首次感染)大多发生在婴幼儿期(80%)。感染者是唯一传染源，HCMV可存在于感染者的鼻咽分泌物、尿、宫颈及阴道分泌物、乳汁、精液、眼泪和血等各种体液中。病毒的主要传播途径为母婴传播、水平传播，患儿主要通过直接接触受感染者的血液、尿液或唾液感染HCMV。

疾病类型

根据感染来源分类

· 原发感染：初次感染外源性HCMV;

· 再发感染：包括内源性潜伏病毒活化或再次感染外源性不同病毒株。

根据原发感染时间分类

· 先天性感染：于出生后14天内(含14天)证实有HCMV感染，为先天性感染;

· 围生期感染：出生后14天内证实无感染，而于生后第3~12周内有感染证据，通常经产道、母乳或输血等途径感染;

· 生后感染(postnatal infection)或获得性感染(acquired infection)：在出生12周后经密切接触;输血制品或移植器官等水平传播途径获得。

根据临床征象分类

· 无症状型感染：有HCMV感染证据但没有临床症状、体征，或者无症状但有病变脏器体征和(或)功能异常，又称亚临床型感染。绝大多数儿童感染表现为本类无症状型感染;

· 症状性感染：病变可集中于某一器官或系统，当病变累计2个及以上器官系统时称为全身性感染，多见于先天性感染和免疫缺陷者。

患者最常见的问题

问题：儿童巨细胞病毒感染有什么后遗症?

答案：

绝大多数正常儿童感染HCMV后无症状，无后遗症。但是，先天性HCMV感染婴儿中，如出现脑膜脑炎、头小畸形、脑室扩大和脑室周边钙化、脑瘫、视神经萎缩、智力发育障碍和癫痫等中枢神经系统损害及感音神经性耳聋、脉络膜视网膜炎等，会遗留不同程度的后遗症，主要表现为智力低下、听力损害、视力异常甚至失明等。

问题：孕期哪些情况需进行HCMV筛查?

答案：

· 胎儿超声检查提示以下异常：胎儿生长受限、脑钙化、小头畸形、室管膜囊肿、脑室增宽、肠管强回声、肝大或钙化、腹水、心包积液、肾脏强回声、胎盘增厚或钙化、胎儿水肿等。

· 孕前曾进行病毒筛查，明确HCMV-IgG阴性者，孕20周前需要复查。

问题：儿童巨细胞病毒感染常见症状有哪些?

答案：

HCMV感染性疾病的临床表现多种多样，与感染发生的时间、累及的脏器、机体免疫功状态等相关。

二、病因

儿童巨细胞病毒感染性疾病是由人巨细胞病毒(HCMV)感染所致。儿童感染病毒主要通过直接接触受感染者的血液、尿液或唾液等传播。

基本病因

HCMV是一种广泛存在的潜伏性双链DNA病毒，属于β疱疹病毒亚科。HCMV的细胞嗜性非常广泛：

· 上皮细胞、内皮细胞和成纤维细胞是主要靶细胞;

· 外周血白细胞是易感细胞;

· 特殊实质细胞如脑和视网膜的神经细胞、胃肠道平滑肌细胞和肝细胞也能被感染，在某些情况下可导致有致病意义的细胞病变。

HCMV的组织嗜性与宿主年龄和免疫状况密切相关。在胎儿期和新生儿期，神经细胞和唾液腺对HCMV最为敏感，肝脾常受累。在年长儿和成人，免疫正常时，病毒感染多局限于唾液腺和肾脏，少数累及淋巴细胞;在免疫抑制个体，肺部最常被侵及，常造成全身播散性感染。由于血脑屏障和血视屏障的防护作用，眼内和颅内HCMV感染主要见于先天感染和免疫缺陷者，HCMV的组织嗜性与宿主年龄和免疫状况密切相关。

HCMV与宿主细胞相互作用，在病毒学上形成四种感染类型。

活动性感染

活动性感染又称产毒性感染，病毒在宿主细胞核内复制，重者产生核内包涵体，引起细胞病变，受染细胞最终溶解死亡;轻者则无包涵体形成。病毒复制后产生的子代病毒从受染细胞内释出，感染其他易感细胞，使感染扩散。产毒性感染可转变为潜伏感染。

潜伏感染

在原发感染后，HCMV可长期潜伏在宿主细胞内。病毒不复制，不形成包涵体。电镜下观察不到完整病毒颗粒。潜伏病毒也可再度激活增殖，变成产毒性感染。

细胞转化

HCMV基因整合至宿主细胞DNA内，并可表达少量病毒抗原。宿主细胞因病毒基因的整合而发生转化和增生。

不全感染

HCMV在宿主细胞内虽有少量复制，可使细胞功能产生障碍，但无或极少发生细胞形态改变。

三、症状

儿童巨细胞病毒感染性疾病的临床表现多种多样，具体表现与感染发生的时间、累及的脏器、机体免疫功状态等均相关。

典型症状

先天性宫内感染

先天性人巨细胞病毒(HCMV)感染严重程度差异不尽相同，大部分罹患先天性HCMV感染的新生儿出生时无症状，12%~18%的婴儿会在出生时出现症状或体征，主要包括黄疸、皮肤出血点、血小板减少、肝脾肿大、发育迟缓等。

母亲孕期原发感染的患儿中，约25%会出现远期后遗症，65%~80%的存活者可并发严重的神经系统的遗症。先天性听力丧失是先天性HCMV感染最严重的后遗症之一。

后天获得性感染

正常儿童感染后绝大部分无症状，极少数可发生CMV肝炎，出现肝肿大伴肝功能损害，或出现单核细胞增多症的表现[7]。在免疫缺陷患儿中，如长期应用免疫抑制剂、艾滋病患者及接受器官移植者等，CMV感染颇为常见，表现为间质性肺炎、CMV视网膜炎、肝炎等。

四、就医

有症状的HCMV感染者多见于<3岁的婴幼儿，父母发现小儿出现诸如黄疸、瘀点瘀斑(如下肢青紫块等)、发育迟缓症状、听力异常等症状时应及时就诊。部分先天性巨细胞病毒(CMV)感染的患儿在出生后，并不立即表现出明显症状，需注意观察，特别是有高危因素的新生儿，一旦出现症状需及时诊治。

本病临床诊断主要结合患儿临床表现和活动性感染的病毒学证据，排除其他疾病后可作出诊断。

就诊科室

可就诊于儿童医院感染科或综合医院儿科，先天性CMV感染患儿可就诊于新生儿科。

相关检查

病史采集

需注意询问患儿出现症状的时间、进展，对于新生儿患者需特别注意母亲妊娠期是否有感染症状。

体格检查

注意观察患儿是否出现不明原因的肤色变黄、发热、肝脾肿大、肺部啰音等体征。

实验室检查

病原学检查是诊断HCMV性疾病和判明抗HCMV治疗效果的基础。可取各种组织或细胞包括脱落细胞样本进行病毒检测。

病毒颗粒和包涵体

在电镜下检查可见完整病毒颗粒或发现致密体等不完整病毒颗粒。在光镜下可寻找核内包涵体。

病毒分离

HCMV在细胞内生长甚为缓慢，产生细胞病变需时1～2周。

病毒抗原检测

主要是应用HCMV编码蛋白的特异性单克隆抗体和多克隆抗体直接检测临床标本中的HCMV抗原如IEA、EA、晚期抗原(LA)和pp65等。

病毒核酸检测

· 逆转录PCR法检测病毒特异性基因转录产物，阳性表明活动性感染。

· 实时荧光定量PCR法检测病毒特异性DNA载量。HCMV DNA载量与活动性感染呈正相关，高载量或动态监测中出现载量明显升高提示活动性感染可能;

· 血清或血浆样本HCMV DNA阳性是活动性感染的证据;

· 全血或单个核细胞阳性时存在潜伏感染的可能，高载量支持活动性感染。在新生儿期检出病毒DNA是原发感染的证据。

血清学检查

· 抗HCMV IgG：阳性结果表明曾经或现症HCMV感染。抗HCMV IgG从阴性转为阳性或者是低亲和力IgG阳性，为原发性感染的证据。6个月内抗体阳性婴儿需排除胎传抗体的存在。

· 抗HCMV IgM：阳性表明活动性感染，如同时测得抗HCMV IgG阴性，则表明为原发性感染。幼小婴儿和严重免疫缺陷者产生IgM的能力弱，可出现假阴性。此外，受类风湿因子与IgG竞争抗原的干扰可造成假阳性，需预处理检测标本予以去除，并应避免血清反复冻融，才能使检测有良好的重复性与特异性

此外，血常规、肝肾功能、器官影像学检查等有助于了解有症状感染患儿的器官功能损害情况。

鉴别诊断

本病临床表现并不具特异性，诊断时需排除其他TORCH感染、寨卡病毒感染、新生儿脓毒症、遗传代谢病等。

先天性HCMV感染与其它病原引起的宫内感染，如先天性风疹综合征等进行鉴别，获得性HCMV感染可以与传染性单核细胞增多症表现相似，需要实验室检查得到病毒学证据后可以明确诊断。

五、治疗

主要包括抗病毒治疗和针对性的后遗症治疗及预防。对免疫功能正常的无症状或仅轻度症状患儿无需抗病毒治疗。

抗病毒治疗对免疫抑制者是有益的，主要应用指征包括：

· 符合临床诊断或确定诊断的标准并有较严重或易致残的HCMV疾病包括间质性肺炎、黄疸型或瘀胆型肝炎、脑炎和视网膜脉络膜炎(可累及黄斑而致盲)，尤其是免疫抑制者如艾滋病患者。

· 移植后预防性用药。

· 有中枢神经损伤(包括感音神经性耳聋)的先天感染者，早期应用可防止听力和中枢神经损伤的恶化。

急性期治疗

发病初期主要针对患儿出现的临床症状进行对症治疗，如营养支持、脏器保护等，一旦获得病毒学活动性感染证据，需展开针对性的抗病毒治疗。

一般治疗

如肝炎时降酶、退黄、护肝治疗;肺炎有呼吸困难时给予氧疗等;注意防治二重感染。免疫功能健全患者经过有效对症处理，常可使疾病恢复，对于有先天性缺陷者则恢复困难。

药物治疗

主要应用抗病毒治疗，患者可在医生指导下使用以下药物进行治疗。

更昔洛韦(GCV)

为首个获准应用的抗HCMV药物，迄今仍为首选。需静脉给药，大部分以原药形式从肾脏排出。若诱导期疾病缓解或病毒血症/尿症清除可提前进入维持治疗;若诱导治疗3周无效，应考虑原发或继发耐药或现症疾病为其他病因所致;若维持期疾病进展，可考虑再次诱导治疗;若免疫抑制因素未能消除则应延长维持疗程，采用口服更昔洛韦或缬更昔洛韦，以避免病情复发。

用药期间应监测血常规和肝肾功能，若肝功能明显恶化、血小板和粒细胞下降≤25×109/L和0.5×109/L或至用药前水平的50%应停药。

缬更昔洛韦(VGCV)

为GCV缬氨酸酯，口服后在肠壁和肝脏代谢为活化型GCV，生物利用度62.4%。2001年获准用于18岁以上AIDS患者HCMV视网膜炎的治疗。在先天感染新生儿的Ⅱ期临床研究显示，单剂16mg/kg与静脉用6mg/kg更昔洛韦等效。

膦甲酸钠(foscarnet sodium，FOS或PFA)

儿童一般作为替代用药，特别是单用GCV仍出现疾病进展时，可单用或与GCV联用。维持期间疾病进展，则再次诱导或与GCV联用。

手术治疗

该疾病一般无需手术治疗。

中医治疗

目前中医药治疗巨细胞病毒感染有一定疗效，但尚无客观标准的治疗原则。建议到正规医疗机构，在医师指导下治疗。

其他治疗

免疫球蛋白或CMV免疫球蛋白，可用于高危移植患儿的预防治疗。

六、预后

先天性HCMV感染婴儿中，母亲孕期原发感染者约25%、再发感染者8%可能产生后遗症，主要表现为智力低下、听力损害等神经系统受损的症状。随着年龄的增长，免疫力加强，体内不再持续病毒复制，CMV感染所致的后遗症也很有可能不再继续发展。

并发症

儿童巨细胞病毒感染能够导致多个器官受累。

· 肝炎：肝脾肿大，可能伴有黄疸。

· 肺炎：一般无发热，可有咳嗽气促，X线胸片可显示为弥漫性的病变。

· 中枢神经系统受损：如头小、脑内钙化灶。

· 腹股沟斜疝畸形。

· 输血后感染的患儿，可有溶血性贫血、异型淋巴细胞增多甚至呼吸衰竭。

七、日常

对有症状的HCMV感染患儿，尤其是新生儿及婴儿，该病可造成多脏器功能受损，影响患儿生长发育水平，因此需及时前往医院住院治疗，出院后需定期随访，注意观察患儿生长发育情况。

家庭护理

治疗期间需注意保证患儿营养供应，保持洁净及手卫生，防止病毒传播及继发感染。

日常生活管理

因HCMV感染多发生于婴幼儿及免疫缺陷者，家属应携患儿前往医院住院治疗，接受专业医护人员常规医疗护理。

日常病情监测

· 因治疗可能造成骨髓抑制、肝肾功能受损等情况，治疗期间需监测患儿血中性粒细胞、血小板及转氨酶水平。

· 对怀疑先天性感染小婴儿，应尽早行眼科检查和听力测试，并定期复查。

· 对先天性感染患儿应在1岁前进行生长发育评估，为针对性预防治疗提供指导。

特殊注意事项

注意保持环境洁净，做好手卫生，避免过多母婴接触;做好常规护理;口服缬更昔洛韦治疗时，需注意与食物同服，且不宜嚼碎。

预防

孕前筛查

减少儿童巨细胞病毒感染尤其是先天性感染的最好措施是优生优育。产前TORCH筛查非常重要。建议CMV-IgG阴性的妇女在孕前和孕早期进行动态定量监测。孕前筛查结果有以下几种情况：

· CMV-IgG和IgM均阴性或者IgG阳性IgM阴性，均可以准备妊娠，但前者无免疫力，孕期易发生原发(初次)感染;后者免疫保护弱，孕期应注意复发感染。

· IgG阴性IgM阳性或者IgG和IgM均阳性，2~3周后复查，如果前者IgG由阴性转为阳性(发生了初次感染)，后者IgG抗体滴度升高4倍(发生了复发感染)，应避孕3~6个月再准备妊娠。

孕期筛查

具有以下情况的高危孕妇建议进行HCMV筛查：

· 胎儿超声检查提示以下异常：胎儿生长受限、脑钙化、小头畸形、室管膜囊肿、脑室增宽、肠管强回声、肝大或钙化、腹水、心包积液、肾脏强回声、胎盘增厚或钙化、胎儿水肿等。

· 孕前曾进行病毒筛查，明确HCMV-IgG阴性者，孕20周前需要复查。

孕期预防

由于约80%的人都是在婴幼儿期感染HCMV，且绝大部分无症状却在急性期具有传染性，易感孕妇应避免接触已知排病毒者分泌物;遵守标准预防措施，特别注意手部卫生。孕期合理休息、营养、放松心情，有利于维持正常的免疫。

一般预防

避免暴露，做好卫生防护，输血时使用HCMV抗体阴性血制品或洗涤红细胞。

· 阻断母婴传播：易感孕妇应注意避免接触可疑传播物，注意手部卫生;已感染患儿可继续母乳喂养，未感染的高危新生儿需处理带病毒母乳。

· 药物预防：使用免疫抑制剂、器官移植等高危患儿可预防性应用抗病毒药物，必要时可应用静脉免疫球蛋白或高效价HCMV免疫球蛋白。

· 目前尚无有效疫苗。

八、参考资料

[1] 中华医学会儿科学分会感染学组,全国儿科临床病毒感染协作组,《中华儿科杂志》编辑委员会.儿童巨细胞病毒性疾病诊断和防治的建议[J].中华儿科杂志,2012,50(4):290-292.

[2] 张宁,于月新,封志纯等.孕前TORCH筛查专家共识[J].发育医学电子杂志,2019,7(2):81-85.

[3] 中华医学会围产医学分会,中华医学会妇产科学分会产科学组,《中华围产医学杂志》编辑委员会.妊娠期巨细胞病毒感染筛查与处理专家共识[J].中国综合临床,2018,34(1):1-4.

[4] Rawlinson WD,Boppana SB,Fowler KB,张小娇,姜毅.2017国际孕妇及新生儿先天性巨细胞病毒感染预防、诊断与治疗专家共识[J].中华新生儿科杂志(中英文),2018,33

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[6] Fowler K B , Stagno S , Pass R F , et al. The Outcome of Congenital Cytomegalovirus Infection in Rel

[7] Hughes B L , Gyamfibannerman C . Diagnosis and antenatal management of congenital cytomegalovirus in